Dr. Ιάκωβος Θεοδοσίου MD. DipU

Ιατρός Διαιτολόγος

καρκίνος & διατροφή

διαιτολογική μεταβολική προσέγγιση
στην θεραπεία του καρκίνου

Menu

απόπτωση & κυτταρικός θάνατος

Η απόπτωση είναι η διαδικασία της ενεργού κυτταρικού θανάτου με αποτέλεσμα την ομαλή αποδόμηση των κυτταρικών δομών. Ο όρος απόπτωση επίσης αναφέρεται κοινώς ως προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος (επειδή η απόπτωση προκαλείται από την έκφραση ειδικών γονιδίων, την διακοπή mRNA και πρωτεϊνικής σύνθεσης. Αντίθετα, η νέκρωση είναι η διαδικασία παθητικού θανάτου των κυττάρων με αποτέλεσμα την κυτταρική ρήξη και τοπική φλεγμονή.

Μερικά από τα σημαντικότερα γεγονότα της απόπτωσης περιλαμβάνουν συμπύκνωση της χρωματίνης και πυρηνικό κατακερματισμό. Καθώς προχωρεί απόπτωση ή κυτταρική μορφολογία καθίσταται όλο και πιο στρογγυλή και υφίσταται πύκνωση (μείωση του όγκου των κυττάρων). Ψευδοπόδια εμφανίζονται ως διόγκωσεις της κυτταρικής μεμβράνης. Τα κυτταρικά οργανίδια τροποποιούνται καθώς το κύτταρο αρχίζει να χάνει την ακεραιότητα της μεμβράνης του και τα πεθαμένα πλέωω κύτταρα είτε φαγοκυτταρώνονται (τυπικά από μακροφάγα) είτε υφίστανται τη διαδικασία της δευτερογενούς νέκρωση.

Τρία μεγάλα βιοχημικά γεγονότα συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της απόπτωσης.

  • Η ενεργοποίηση κασπασών
  • Η διάσπαση DNA και πρωτεϊνών
  • Τροποποιήσεις μεμβράνης με αποτέλεσμα την αναγνώριση από φαγοκύτταρα

Η διαδικασία της απόπτωσης χωρίζεται σε δύο οδούς: την ενδογενή ή μιτοχονδριακό μονοπάτι και την εξωγενή, την οδό του υποδοχέα θανάτου. Η απόπτωση ρυθμίζεται μέσω μιας ισορροπίας μεταξύ προ-αποπτωτικών και αντι-αποπτωτικών σημάτων. Μια συσσώρευση των προ-αποπτωτικών σημάτων ως αποτέλεσμα την έναρξη της απόπτωσης.
Η απόπτωση παίζει έναν κρίσιμο ρόλο σε αμφότερες τις φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις, ενώ είναι και ένα σημαντικό μέρος της φυσιολογικής ομοιοστασίας των κυττάρων.

Η ενδογενής οδός ενεργοποιείται εάν συμβούν συμβάντα έναρξης της απόπτωσης στα μιτοχόνδρια.
Στην εξωγενή οδό η σηματοδότηση ενεργοποίησης γίνεται μέσω της πρόσδεσης μορίων στους υποδοχείς σηματοδότησης θανάτου στην κυτταρική μεμβράνη. Ενώ η ενεργοποίηση της απόπτωσης λαμβάνει χώρα μέσω διαφορετικών μηχανισμών,με την απελευθέρωση των αποπτωτικών πρωτεασών που ονομάζονται κασπάσες και λαμβάνουν χώρα στον αποπτωτικό καταρράκτη. Τελικά, τα αποπτωτικά κύτταρα εκκαθαρίζονται από φαγοκύτταρα (π.χ. μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα) για να αποφευχθεί ρήξη των κυττάρων και η απελευθέρωση φλεγμονωδών προϊόντων. Αυτή η διαδικασία ονομάζεται προγραμματισμένη κυτταρική απομάκρυνση και γίνεται ανεξάρτητα από απόπτωση.

1) Η ενδογενής οδός

Έναρξη της ενδογενούς οδού απόπτωσης συμβαίνει μετά την απελευθέρωση του κυτοχρώματος c, έναν αποπτωγονικό παράγοντα, από το ενδομεμβρανικό χώρο (IMS) των μιτοχονδρίων. Τα γεγονότα που οδούν στην απελευθέρωση του κυτοχρώματος c είναι περίπλοκα και ποικίλουν. Καταστάσεις όπως το κυτταρικό στρες, η οξέωση, η χαμηλή συγκέντρωση ΑΤΡ, και το οξειδωτικό στρες (μειωμένη διαθεσιμότητα οξυγόνο) μπορεί να αυξήσει την διαπερατότητα των πόρων μετάβασης της μιτοχονδριακής μεμβράνης (ΜΡΤΡ-mitochondrial permeability transition pore). Οι πόροι μετάβασης ΜΡΤΡ βρίσκονται στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη (ΙΜΜ) και επιτρέπουν την μεταφορά ιόντων ασβεστίου. Μετά το άνοιγμα του ΜΡΤΡ, εισροή Ca2 + προκαλεί διογκωση και λύση των μιτοχονδρίων, απελευθερώνοντας το κυτόχρωμα c στο κυτταρόπλασμα.

Μια ανισορροπία των πρωτεϊνών Bcl-2, μιας οικογένειας αποπτωτικών ρυθμιστών, μπορεί επίσης να προκαλέσει την απελευθέρωση κυτοχρώματος c.
Σε αυτήν την περίπτωση, η ισορροπία προ-αποπτωτικών και αντι-αποπτωτικών και των ΒΗ3-μόνο πρωτεΐνών, όλα τα μέλη της οικογένειας Bcl-2, επηρεάζουν την διαπερατότητα της εξωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης. Οι ΒΗ3-μόνο πρωτεΐνες είναι ζωτικής σημασίας για αυτή την ισορροπία, δεδομένου ότι είναι σε θέση να δεσμεύει τις αντι-αποπτωτικές πρωτείνες. Σε όγκους, η αντι-αποπτωτική πρωτεΐνη Bcl-2 συχνά υπερεκφράζεται και προωθεί την επιβίωση των κυττάρων του όγκου. Αυτή η παρατήρηση υπογραμμίζει τη σημασία της ισορροπίας προ- και αντι-αποπτωτικών ρυθμιστών για την ομοιόσταση των ιστών και πώς η απορύθμιση τους προάγει την εξέλιξη του καρκίνου.

Μετά την απελευθέρωσή του, του κυτταροπλάσματος κυτοχρώματος c ενεργοποιεί το σχηματισμό του συμπλέγματος αποπτωσώματος με την πρόσληψη Apaf-1, και διευκολύνοντας τη σύνδεσή της με dATP. Αυτή η αλληλεπίδραση οδηγεί σε μια διαμορφωτική αλλαγή σε Apaf-1 και εκφράζει την ενεργοποίηση της κασπάσης με προσληψη στο πεδίο (CARD), στην συνέχεια αλληλεπιδρά με την προκασπάση-9 (procaspase-9), πρόδρομο της κασπάσης-9.
Οι κασπάσες κατοικούν σε ένα ανενεργό πρόδρομο κατάσταση ή ζυμογόνο, των αντίστοιχων κασπασών προκειμένου να προστατευθεί το κύτταρο από ανώμαλη δραστικότητα πρωτεάσης. Έτσι, οι προκασπάσες (procaspases) πρέπει να ενεργοποιηθούν προκειμένου να γίνει απόπτωση. Η πρώτη κασπάση που ενεργοποιήται στην ενδογενή οδό είναι κασπάσης-9 και, κατά συνέπεια, ορίζεται η εκκινητής αυτής της οδού.
Μετά την αλληλεπίδρασή της με το αποπτωσώμα, η procaspase-9 ενεργοποιείται μέσω διμερισμού, και στη συνέχεια έτοιμη να ενεργοποιήσει τον καταράκτη κασπασών. Οι δραστικές κασπάσες της ενδογενούς οδού είναι κασπάση-3 και -7.
Στην ενδογενή οδό, ο καταρράκτης κασπάσης μπορεί να χωριστεί σε δύο φάσεις. Το πρώτο μέρος είναι η αρχική φάση, η οποία περιλαμβάνει την ενεργοποίηση από διμερισμό των προκασπασών. Το δεύτερο είναι το στάδιο εκτέλεσης, με την ενεργοποίηση των κασπασών με πρωτεολυτική επεξεργασία του διμερισμένου ζυμογόνων.

2) Η εξωγενής οδός

Ο θάνατος με την μεσολάβηση υποδοχέα (εξωγενής) της αποπτωτικής οδού είναι παρόμοιος με την ενδογενή οδό. Η μόνη σημαντική διαφορά είναι ότι η αποπτωτική σηματοδότηση ξεκινάει μέσω του δεσμευμένου στην κυτταρική μεμβράνη υποδοχέα θανάτου, όπως ο Fas και ο υποδοχέας του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF). Στα καρκινικά κύτταρα, αυτοί οι υποδοχείς θανάτου μπορεί να απευεσθοποιηθούν για μια αλυσίδα αντιδράσεων στην επιφάνεια του κυττάρου προς εξωγενή απόπτωση.
Το αποπτωσώμα, ο επαγωγικός θάνατος του σύμπλεγμα σηματοδότησης (death-inducing signaling complex (DISC)) ενεργοποιεί τις κασπάσες της εξωγενούς οδού, δηλαδή της κασπάσης-8 και κασπάσης-10. Η σύσταση του DISC είναι ολιγομερή πρωτείνες της περιοχής Fas και Fas-σχετιζόμενης με το θανάτο (Fas-associated death domain (FADD)). Ειδικοί αντάπτορες χρειάζονται από το συμπλεγμα σηματοδότησης DISC για να δεσμεύσει περιοχές στις προκασπάσες (procaspases) και να αυξήσουν την τοπική συγκέντρωση της κασπάσης. Αυτοί οι τομείς ισοδυναμούν με τα CARDS στην ενδογενή οδό και λέγονται περιοχές τελεστή θανάτου (death effector domains (DEDs)).

Ενεργοποίηση των κασπάσων-8 και -10 μπορεί να ενεργοποιήσει τις προκασπάσες (procaspases)-7, -6 και -3, οι οποίες επικοινωνούν τους δυο δρόμους απόπτωσης τον εξωγενή και τον ενδογενή. Η απελευθέρωση του κυτοχρώματος c από τα μιτοχόνδρια μπορεί επίσης να επιδεινώσει το ερέθισμα για την αλληλουχίας κασπάσης της εξωγενούς οδού.

Ώριμες κασπάσης-9, -3, και -7 ρυθμίζονται από αναστολείς της απόπτωσης (ΙΑΡs), ονομαζόμενοι και φυλοσύνδετοι αναστολείς της απόπτωσης (ΧΙΑΡ). Αυτοί οι αναστολείς έχουν μια περιοχή που φιλοξενεί ουμπικουιτίνωση, που σηματοδοτεί για την υποβάθμιση του πρωτεασώματος από την κασπάση. Αυξημένα επίπεδα της οικογένειας αναστολέων ΙΑΡs, αναστέλλουν την απόπτωση και την προωθούν την επιβίωσης των κυττάρων.