Dr. Ιάκωβος Θεοδοσίου MD. DipU

Ιατρός Διαιτολόγος

καρκίνος & διατροφή

διαιτολογική μεταβολική προσέγγιση
στην θεραπεία του καρκίνου

Menu

χαρακτηριστικά καρκινικού κυττάρου – Hallmark of Cancer

Αν και υπάρχει μια μεγάλη πολυπλοκότητα στις νεοπλασματικές ασθένειες, τα καρκινικά κύτταρα εμφανίζουν διακριτά χαρακτηριστικά σε όλους τους τύπους των όγκων που τους επιτρέπουν να αναπτύσσονται και να υφίστανται μετάσταση σε απομακρυσμένα όργανα.

Τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα ή σφραγίδα κατατεθέν των καρκινικών κυττάρων, περιλαμβάνουν έξι βιολογικές δυνατότητες που αποκτήθηκαν κατά την ανάπτυξη πολλών σταδίων ανθρώπινων όγκων.
Τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά ή σφραγίδα κατατεθέν (hallmarks of cancer cells), αποτελούν μια οργανωτική αρχή για τον εξορθολογισμό της πολυπλοκότητας της νεοπλασματικής νόσου.

Αυτό συνέβη το 2000. Με τα χρόνια, αυτά τα θεμελιακά χαρακτηριστικά βοήθησαν την ογκολογική κοινότητα εκτιμήσουν τις υποκείμενες βιολογικές αρχές που λειτουργούν σε ένα καρκινικό κύτταρο.

Διατήρηση πολλαπλασιαστικής σηματοδότησης

Η πολλαπλασιαστική σηματοδότηση στα φυσιολογικά κύτταρα είναι μια ιδιαίτερα ρυθμισμένη διαδικασία όπου τα πολλαπλασιαστικά σήματα ενεργοποιούνται όποτε είναι απαραίτητο και απενεργοποιούνται όταν δεν είναι πλέον απαραίτητα.

Αυτή η σφιχτή ρύθμιση εξασφαλίζει την ομοιόσταση των κυττάρων. Ωστόσο, σε καρκινικά κύτταρα, ο κανονισμός αυτός διακυβεύεται.

Ένα από τα θεμελιώδη χαρακτηριστικά των καρκινικών κυττάρων είναι η ικανότητά τους να πολλαπλασιάζονται χωρίς ελεγχόμενη εισαγωγή σημάτων. Το επιτυγχάνουν με διάφορους τρόπους:

  • Αύξηση της παραγωγής αυξητικών παραγόντων.
  • Διεγείροντας τα φυσιολογικά κύτταρα στο μικροπεριβάλλον για την παροχή καρκινικών κυττάρων με αυξητικούς παράγοντες.
  • Αύξηση του αριθμού των υποδοχέων στην κυτταρική επιφάνεια.
  • Διαρθρωτικά τροποποιούν τους υποδοχείς για τη διευκόλυνση της σηματοδότησης των κυττάρων του καρκίνου.
  • Ενεργοποίηση πρωτεϊνών στην καθοδική οδό σηματοδότησης.

Πρόσφατες μελέτες υπογραμμίζουν επίσης την ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να διαταράξουν τους βρόχους αρνητικής ανάδρασης που συνιστούν μηχανισμό ασφαλείας για την εξασθένιση της οδού σηματοδότησης κάθε φορά που ένα μιτογόνο σήμα είναι υπερδραστηριωμένο. Ένα βασικό παράδειγμα αυτού είναι η ογκοπρωτεΐνη Ras.

Η ογκογονική δραστηριότητα του Ras δεν είναι το αποτέλεσμα υπερδραστικής σηματοδότησης Ras αλλά μάλλον η διακοπή των φυσιολογικών μηχανισμών αρνητικής ανάδρασης που λειτουργούν με την ογκογόνο GTPase

Άλλα παραδείγματα αυτής της διαδικασίας περιλαμβάνουν μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας σε ομόλογο φωσφατάσης και τενσίνης (PTEN), οι οποίες ενισχύουν την σηματοδότηση 3-κινάσης φωσφατιδυλινοσιτόλης (ΡΙ3Κ).

Ενεργοποίηση κυτταρικής αθανασία

Ο πολλαπλασιασμός των φυσιολογικών κυττάρων είναι μια αυστηρά ελεγχόμενη διαδικασία όπου, σήματα προ και αντι-πολλαπλασιασμού συντονίζουν, τις δραστηριότητές τους στο επίπεδο του κυτταρικού κύκλου. Ειδικότερα, η φάση G1 του κυτταρικού κύκλου είναι σημείο ελέγχου, ζωτικής σημασίας, όπου τα σήματα antigrowth (αντι-αναπτυξιακά) ασκούν την επιρροή τους και αποκλείουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Αντι-αναπτυξιακά σήματα σε φυσιολογικά κύτταρα μπορούν να μπλοκάρουν τον πολλαπλασιασμό με πολλαπλούς τρόπους:
  1. Είσοδο του κυττάρου στην φάση G0.
  2. Είσοδο μιας μεταμιτωτικής κατάστασης στο φυσιολογικό κύτταρο, συνήθως περιλαμβάνει την τελική διαφοροποίηση του κυττάρου.
Ωστόσο, τα περισσότερα καρκινικά κύτταρα παρακάμπτουν τούς κανονικούς καταστολείς ανάπτυξης ώστε να συνεχίσουν να πολλαπλασιάζονται. Οι 2 συνηθισμένοι καταστολείς ανάπτυξης είναι
  • πρωτεΐνη ρετινοβλαστώματος (pRb)
  • πρωτεΐνη p53
Στους φυσιολογικούς ιστούς, αυτές οι πρωτεΐνες αποτελούν μέρος ενός μεγάλου δικτύου που ελέγχει τον κυτταρικό κύκλο. Η pRb αναστέλλει ενεργά την δίοδο των κυττάρων διαμέσου του σημείου περιορισμού στη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου. Τα καρκινικά κύτταρα με μεταλλαγμένες pRb καταργούν αυτό το φύλακα και επιτρέπουν τον συνεχή πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Η pRb περιορίζει την ικανότητα του κυττάρου να αναπαράγουν το DNA, εμποδίζοντας την εξέλιξη της από το G1 (πρώτη φάση χάσματος) προς S (φάση σύνθεσης) φάση του κύκλου κυτταρικής διαίρεσης. Η Rb δεσμεύει και αναστέλλει παράγοντες μεταγραφής της οικογένειας Ε2F, το E2F-DP είναι ένα διμερές και συντίθενται από μια E2F πρωτεΐνη και έναν εταίρο την πρωτεΐνη διμερισμού DP . Η ενεργοποίηση του Ε2 υποκινητή δέσμευσης πρωτεΐνης-διμερισμού εταίρων (E2F-DP) μπορεί να ωθήσει ένα κύτταρο στην S φάση. Όσο E2F-DP απενεργοποιείται, το κύτταρο παραμένει σε εμπλοκή στη φάση G1. Όταν η Rb είναι συνδεδεμένο με E2F, δρα ως καταστολέας της ανάπτυξης και εμποδίζει την εξέλιξη διαμέσου του κυτταρικού κύκλου. Η p53 λειτουργεί ως κεντρικός ρυθμιστής, απόπτωσης, επειδή σταματά τον κυτταρικό κύκλο σε κύτταρα με βλάβη του DNA. Απώλεια της p53 επιτρέπει την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου, παρά βλάβης του DNA και τις κυτταρικές καταπονήσεις.

Απώλεια ελέγχου ανάπτυξης

Φυσιολογικά κύτταρα έχουν περιορισμένη ικανότητα αναδιπλασιασμού. Ένας εγγενής κυτταρικός μηχανισμός επιτρέπει τα φυσιολογικά κύτταρα να διαιρούνται με ένα πεπερασμένο αριθμό διαίρεσεων που ο αναδιπλασιασμός τους σταματά, πέρα από ένα ορισμένο όριο.

Τα καρκινικά κύτταρα χάνουν αυτήν την ικανότητα, με υπερέκφραση της τελομεράσης, ένα ένζυμο που διατηρεί το μήκος των τελομερών, το οποίο προστατεύει τα άκρα των χρωμοσωμάτων και επιτρέπει στο κύτταρο να συνεχίσει να πολλαπλασιάζονται.
Αυτή η διαδικασία υποβοηθείται εν μέρει από την απώλεια των γονιδίων για τους καταστολής όγκου όπως για το p53.

Τα τελευταία χρόνια, έρευνες μοριακής του καρκίνου έχουν αποκαλύψει πρόσθετες λειτουργίες τελομεράσης που είναι ανεξάρτητες από τη διατήρηση των τελομερών και μπορεί να βοηθήσει στην ανάπτυξη του όγκου:

  • Ενίσχυση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού ή / και αντοχή στην απόπτωση.
  • Επιδιόρθωση του DNA.
  • RΝΑ-εξαρτώμενη από RNA πολυμεράση λειτουργεία.
  • Σύνδεσης με χρωματίνη.

Μια βράχυνση του μήκους των τελομερών ενεργοποιεί αναπαραγογική γήρανση σε κανονικά κύτταρα. Ωστόσο, τα καρκινικά κύτταρα ξεπερνούν την πεπερασμένη ικανότητα αντιγραφής με υπερέκφραση τελομεράση, ένα ένζυμο που διατηρεί το μήκος των τελομερών.

Ενεργοποίηση ιστικής εισβολής και μετάστασης

Εισβολή των ιστών και η μετάσταση είναι αναπόσπαστα στοιχεία για το πώς τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να ξεφύγουν από την πρωτογενή θέση και να μεταφερθούν σε απομακρυσμένα όργανα. Η διαδικασία της εισβολής των ιστών και της μετάστασης δεν είναι καλά κατανοητή, αλλά, σε γενικές γραμμές, περιλαμβάνει αλλαγές στον τρόπο κύτταρα συνδέονται με άλλα κύτταρα καθώς και τις ουσίες σήματα της εξωκυττάριας ουσίας.

Αυτή η διαδικασία έχει διάφορα στάδια, συμπεριλαμβανομένων

  • Τοπική εισβολή ιστού.
  • Ενδαγγείωση
  • Η μετάβαση μέσω του αίματος και του λεμφικού συστήματος.
  • Ο αποικισμός του ξένου ιστού.

Μοριακή επικοινωνία μεταξύ καρκινικών κυττάρων και νεοπλασματικών στρωμάτων, δείχνει ότι μεταστάσεις δεν προκύπτουν από ένα μοντέλο αυτονομίας σε κάθε κύτταρο, αλλά απαιτούν είσοδο από τον περιβάλλοντα ιστό.
Ένα παράδειγμα αυτού είναι η συμμετοχή μακροφάγων σχετιζόμενων με τον όγκο (ΤΑΜ), που τροφοδοτούν τα καρκινικά κύτταρα με τον επιδερμικό αυξητικό παράγοντα (EGF) και τον παράγοντα διέγερσης αποικιών 1 (CSF-1) και να βοηθήσει με ενδαγγείωση.

Μοριακή έρευνα για τον καρκίνο στην πολυπλοκότητα της μεταστατικής ανάπτυξης δείχνει επίσης ότι οι διάφορες κακοήθειες εμφανίζουν διαφορετικά χαρακτηριστικά.
Έχουμε διαφορετικούς τρόπους εισβολής, σε μεταστατική και μη μεταστατική νόσο. Οι λόγοι για αυτό παραμένουν ασαφείς, αλλά μπορεί να οφείλονται σε διαφορετικό βιολογικό προγραμματισμό.
Αναλύσεις γενετικών δρόμων (pathways), έδειξαν ότι όπως η ύπαρξη του παράγοντα νέκρωσης όγκων α (ΤΝΡ-α) σε καρκίνο των οστών, μπορεί να διευκολύνει την μετάσταση όγκου σε προτιμώμενους προορισμούς.

Ανεπάρκεια ανοσολογικής επιτήρησης

Η ανοσολογική επιτήρηση αποτελεί απαραίτητη κυτταρική διεργασία που εμποδίζει προληπτικά τον σχηματισμό καρκινικών όγκων στο ανθρώπινο σώμα. Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ένα ενεργό ανοσοποιητικό σύστημα αναγνωρίζει συνεχώς και εξαλείφει την συντριπτική πλειοψηφία των καρκινικών κυττάρων πριν να εγκατασταθούν και σχηματίσουν μία μάζα όγκου.

Η ανοσολογική απάντηση στον καρκίνο, περιλαμβάνει 3 δρόμμους.

  • Το ανοσοποιητικό σύστημα αναγνωρίζει επιτυχώς και εξαλείφει καρκινικά κύτταρα, μια διαδικασία που συχνά περιγράφεται ως η φάση αποβολής.
  • Το ανοσοποιητικό σύστημα αναγνωρίζει καρκινικά κύτταρα που δεν έχουν απομακρυνθεί και προχωρήσει στη φάση ισορροπίας, κατά την οποία το ανοσοποιητικό σύστημα ελέγχει την ανάπτυξη των καρκινικών αυτών κυττάρων, αλλά δεν εξαλείφει πλήρως τα μετασχηματισμένα κύτταρα.
  • Τα κύτταρα που δεν καταστράφηκαν από το ανοσοποιητικό σύστημα μπορούν να ξεφύγουν των όγκων. Σε αυτή τη φάση,το καρκινικό κύτταρο «διέφυγε” και κλώνοι συνεχίζουν να διαιρούνται και να αναπτύσσονται.

Κλινικά παραδείγματα υποστηρίζουν επίσης το συμπέρασμα αυτό, όπως στον καρκίνο του παχέος εντέρου και των ωοθηκών, ασθενείς με αυξημένη ανοσοαπάντηση έχουν καλύτερη πρόγνωση από ό, τι σε εκείνους τους ασθενείς με μειωμένη ανοσολογική απάντηση.

Αστάθεια γονιδιώματος & μεταλλάξεις

Πολλαπλές αλλαγές στα γονιδιώματα των καρκινικών κυττάρων χρησιμομποιούνται ως βάση για πολλές ογκογονικές διαδικασίες. Τα καρκινικά κύτταρα επωφελούνται από τα αυξημένα ποσοστά των μεταλλάξεων, προκειμένου να συσσωρεύσουν αρκετές μεταλλάξεις, για την ενίσχυση της ογκογένεσης τους.
Το κάνουν αυτό μέσω:

  • Αυξημένης ευαισθησία σε μεταλλαξιογόνους παράγοντες.
  • Βλάβη σε μιά ή περισσότερες των μηχανισμών επιδιόρθωσης του DNA του κυττάρου που προκαλείται από τα γονίδια, όπως το ρ53 ή του καρκίνου του μαστού τύπου 1 πρωτεΐνη ευαισθησίας (BRCA1).
  • Ένας συνδυασμός αυτών των παραγόντων.

Διατήρηση αυτών των μεταλλάξεων επιταχύνεται με την αλλαγή στον μηχανισμό επισκευής του DNA, ή στα γονίδια προσοχής (take care-γονίδια). Αυτά τα γονίδια είναι υπεύθυνα για:

  • Ανίχνευση βλάβης του DNA και την ενεργοποίηση μηχανισμού επιδιόρθωσης
  • Άμεσα επισκευή κατεστραμμένο DNA
  • Αδρανοποίηση σε μεταλλαξιογόνα μόρια

Με την αδρανοποίηση ή την καταστολή takecare γονιδίων, τα καρκινικά κύτταρα μπορεί να αυξήσει το ποσοστό των μεταλλάξεων και, την ογκογένεση.
Οι αναλύσεις των γονιδιωμάτων των καρκινικών κυττάρων αποκαλύπτουν επίσης ότι, η γενωμική αστάθεια αυξάνεται κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του όγκου.

Aγγειογένεση

Στα νεοπλασματικά κύτταρα, η διαδικασία της αγγειογένεσης, ή τον σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων, είναι κρίσιμη για την διατήρηση και μετάσταση του όγκου. Αγγειογένεση του όγκου είναι μια διαδικασία πολλαπλών σταδίων και περιλαμβάνει είσοδο σηματοδοσίας από διάφορες προ-αγγειογενετικούς παράγοντες ανάπτυξης.

Τη στιγμή κατά την οποία ένας όγκος αρχίζει να ερεκφράζει προ-αγγειογενετικούς παράγοντες, όπως τον αγγειακό ενδοθηλιακό παράγοντα ανάπτυξης (VEGF), τότε λέμε ξεκινά ο “αγγειογενετικός διακόπτης”.

Η αυξημένη αγγειογένεση επιτρέπει την επέκταση του όγκου και των τοπικών εισβολής μέσω:

  • Παροχή οξυγόνου και θρεπτικών συστατικών.
  • Παραγωγή αυξητικών παραγόντων που επωφελούνται κύτταρα όγκου.

Μοριακή έρευνα για τον καρκίνο δείχνουν επίσης ότι οι μεταστάσεις μπορούν τελικά δημιουργηθούν, μέσω της νέας αγγείωσης του όγκου σε συστηματική κυκλοφορία.

Δύο επιπλέον συστατικά παίζουν ένα ρόλο σε νεοαγγείωση του όγκου:

Τα περικύτταρα, που είναι υποστηρικτικά κύτταρα με φυσιολογικό αγγειακό ιστό. Πρόσφατες μελέτες αποκαλύπτουν ότι τα περικύτταρα είναι επίσης σημαντικά για την αγγειογένεση όγκων.
Μοριακή έρευνα για τον καρκίνο δείχνει επίσης ότι τα κύτταρα που προέρχονται από μυελό των οστών, όπως τα μακροφάγα και ουδετερόφιλα, στρατολογούνται στις ιστικές βλάβες και μπορεί να βοηθήσουν στην εκκίνηση του αγγειογενετικού διακόπτη.

Επαναπρογραμματισμό ενεργειακού μεταβολισμού

Ο επαναπρογραμματισμός ενεργειακού μεταβολισμού έχει αναγνωριστεί ως χαρακτηριστικό κατατεθέν στα καρκινικά κύτταρα.
Για να διατηρηθεί ανεξέλεγκτος ο πολλαπλασιασμό, τα καρκινικά κύτταρα κάνουν προσαρμογές στην παραγωγή ενέργειας από τους

  1. Ο επαναπρογραμματισμός του μεταβολισμού της γλυκόζης.
  2. Υπερυθμίζουν μεταφορείς γλυκόζης, όπως του μεταφορέα γλυκόζης 1 (GLUT1).
  3. Ενεργοποιήση εναλλακτικών μεταβολικών οδών.

Μολονότι η παραγωγη ενέργειας από την γλυκόλυση μειώνεται όπως και η ποσότητα της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ΑΤΡ) που παράγεται, τα καρκινικά κύτταρα εκτρέπουν τα ενδιάμεσα γλυκολυτικά προιόντα σε διάφορες οδούς, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που απαιτούνται για τη δημιουργεία νέων κυττάρων.

Επιπλέον, η αυξημένη ζήτηση σε γλυκόζη στο καρκινικό κύτταρο, εφαρμόζεται ευρέως στη χρήση τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων φθοροδεοξυγλυκόζης (FDG-PET), τεχνολογία που βοηθά να συλλάβει μια εικόνα των όγκων με αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης.
Τα καρκινικά κύτταρα μετατρέπουν διαθέσιμη γλυκόζη σε γαλακτικό οξύ, ανεξάρτητα από τη διαθεσιμότητα του οξυγόνου (φαινόμενο Warburg), εκτρέποντας έτσι μεταβολίτες της γλυκόζης σε αναβολικές διαδικασίες που επιταχύνουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό.

Αντίσταση στον κυτταρικό θάνατο

Τα φυσιολογικά κύτταρα ενεργοποιούν την απόπτωση, ως απάντηση στο στρες που προκαλούν γεγονότα όπως η ανεπανόρθωτη βλάβη του DNA. Ωστόσο, αυτό δεν φαινεται να ισχύει για τα καρκινικά κύτταρα.
Σχεδόν όλα τα καρκινικά κύτταρα μεταβάλουν 2 μονοπάτια σηματοδότησης με υπερέκφραση αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών και μείωση προ-αποπτωτικών πρωτεϊνών.

  1. Η εξωγενής οδός ενεργοποιείται όταν προ-αποπτωτικών ουσίες σήματα (signals) συνδέονται με προ-αποπτωτικούς υποδοχείς στην κυτταρική επιφάνεια.
  2. Η ενδογενής οδός ενεργοποιείται από το εσωτερικό του κυττάρου με σήματα (signals) ή σοβαρό stress των κυττάρων, όπως βλάβη του DNA. Αυτή η οδός εμπλέκεται ευρύτερα στην ογκογένεση.

Τα καρκινικά κύτταρα αντιστέκονται στον κυτταρικό θάνατο, τροποποιώντας τη φυσιολογική κυτταρική αυτοφαγική απάντηση και νέκρωση.

Αυτοφαγία, είναι η διαδικασία διάσπασης οργανιδίων για χρήση ενεργειακού μεταβολισμού, αποτελεί μέρος της συνολικής ρύθμισης κυττάρων και μπορεί να αδρανοποιηθεί σε καρκινικά κύτταρα.
Νέκρωση, ή κυτταρικός θάνατος είναι διαδικασία που απελευθερώνει προ-φλεγμονώδη σήματα στον μικροπεριβάλλον και μπορεί να προωθήσει ενεργά την ανάπτυξη του όγκου.
Η ενδογενής αποπτωτική οδός ενεργοποιείται σαν μηχανισμός ασφαλείας ως απάντηση σε σοβαρή καταπόνηση των κυττάρων, όπως βλάβη του DNA. Τα καρκινικά κύτταρα συσσωρεύονται γενετικές αλλοιώσεις που απενεργοποιεί τον ζωτικό αυτό βραχίονα αποπτωτικής σηματοδότησης.

Ογκογονική προώθηση φλεγμονής

Το μικροπεριβάλλον του όγκου συχνά περιτριγυρισμένο από την δράση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος μιμείται την φλεγμονωδη κατάσταση που εμφανίζονται σε φυσιολογικούς ιστούς. Τελευταίες έρευνες δείχνουν ότι οι όγκου φλεγμονές, βοηθούν στην ανάπτυξη του όγκου.

Έρευνες δείχνουν επίσης ότι οι όγκο φλεγμονές, μπορούν να βοηθήσει στην ανάπτυξη του όγκου, εφοδιάζοντας το μικροπεριβάλλον του όγκου με:

  • Αυξητικούς παράγοντες.
  • Παράγοντες επιβίωσης.
  • Προ-αγγειογενετικούς παράγοντες.
  • Στο εξωκυτταρικό περοβάλλον (ECM), παροχή ενζύμων που προάγουν την αγγειογένεση την εισβολή και την μετάσταση.
  • Επαγωγικών σημάτων που ενεργοποιούν την μετάβαση επιθηλίου-μεσεγχύματος (ΕΜΤ), και άλλοι μηχανισμούς που διευκολύνουν την ογκογέννεση. /li>

Επιπλέον, η φλεγμονή συχνά παρατηρείται σε πρώιμα στάδια της νεοπλασματικής νόσου. Πρώιμη φλεγμονή μπορεί να απελευθερώσει τις χημικές ουσίες στο μικροπεριβάλλον του όγκου και μπορεί να οδηγήσει σε γενετικές μεταλλάξεις που επιτρέπουν και να επιταχύνει το σχηματισμό ενός όγκου.

Βιβλιογραφία

  1. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144:646-674. PMID: 21376230

χαρακτηριστικά καρκινικού κυττάρου – Hallmark of Cancer