Dr. Ιάκωβος Θεοδοσίου MD. DipU

Ιατρός Διαιτολόγος

καρκίνος & διατροφή

διαιτολογική μεταβολική προσέγγιση
στην θεραπεία του καρκίνου

Menu

απώλεια ελέγχου ανάπτυξης

Η αποφυγή αντι-αναπτυξιακών σημάτων, είναι ένα σημαντικό χαρακτηριστικό των καρκινικών κυττάρων. Για να συνεχίσουν να πολλαπλασιάζονται, τα καρκινικά κύτταρα πρέπει με κάποιο τρόπο να αποσυνδεθούν από τα πολλά σήματα που υπάρχουν για να επιβραδύνουν την ανάπτυξη των κυττάρων.

Εδώ, καθορίζουμε τη διαδικασία σηματοδότησης αντι-ανάπτυξης και ανασκοπήσαμε αρκετές σημαντικές οδούς που εμπλέκονται στην σηματοδότηση ανάπτυξης: η p53, το ομόλογο φωσφατάσης και τενσίνης (PTEN), η πρωτεΐνη ρετινοβλαστώματος (Rb), η οδό σηματοδότησης Hippo, ο παράγοντας διαφοροποίησης και ανάπτυξης 15 (GDF15), AT-πλούσιο αλληλεπιδραστικό τομέα 1Α (ARID1A), την οδό Notch, τον ινσουλινοειδές αυξητικό παράγοντα (IGF) και τις οδούς τύπου 5 (ΚΚΡ5) όπως το Krüppel.

Οι εκτροπές από αυτές τις διεργασίες στα καρκινικά κύτταρα περιλαμβάνουν μεταλλάξεις και επομένως την καταστολή γονιδίων που εμποδίζουν την ανάπτυξη, καθώς και μετάλλαξεις και ενεργοποιήσεις γονιδίων που εμπλέκονται στην κυτταρικής ανάπτυξη.

Εισαγωγή

Η καρκινογένεση είναι μια πολύπλοκη, στοχαστική και εντούτοις πολύ συντονισμένη διαδικασία πολλαπλών σταδίων, στην οποία τα φυσιολογικά κύτταρα προχωρούν μέσω της υπερπλασίας σε ήπια, μέτρια και σοβαρή δυσπλασία από το in situs καρκίνο, στο διηθητικό καρκίνο και τέλος στο μεταστατικό καρκίνο μετά την έναρξη πρωτογενούς καρκινογόνου προσβολή.

Οι Hahn και Weinberg πρότειναν έξι χαρακτηριστικά για τον καλύτερο προσδιορισμό και κατανόηση αυτής της πολύπλοκης διαδικασίας. Προτυποποίησαν αυτά τα σημάδια σε φυσιολογικά ανθρώπινα βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα και έδειξαν αθανατοποίηση in vitro με στοχοθετημένες οδούς καταστολής όγκων, συγκεκριμένα, ρύθμισης της πρωτείνης ρετινοβλαστώματος (Rb) στην είσοδο κυτταρικού κύκλου, την ρύθμισης της πρωτεΐνης όγκου p53 (ΤΡ53) στην εξέλιξης κυτταρικού κύκλου, της ανθρώπινης αντίστροφης μεταγραφάσης της τελομεράσης (hTERT), σε συνδυασμό με ένα ογκογονικό σήμα χρησιμοποιώντας το ενεργοποιημένο ομόλογο ογκογονιδίου του ιού του σαρκώματος αρουραίου Harvey (hRAS). Όπως δείχνει αυτό το μοντέλο, είναι σαφές ότι η αποφυγή της σηματοδότησης κατά της ανάπτυξης και η απώλεια των καταστολέων όγκων είναι κεντρικά χαρακτηριστικά που είναι απαραίτητα για την ογκογόνο διαδικασία.

Οι μηχανισμοί ελέγχου απώλειας ανάπτυξης επιτρέπουν στα νεοπλασματικά κύτταρα να αποκτήσουν απεριόριστη ικανότητα αντιγραφής και να αποφύγουν την εξάλειψη, την αναστολή της ανάπτυξης και τη γήρανση από καταστολείς όγκων.
Γενικά, γονίδια καταστολής όγκων εμποδίζουν τον μετασχηματισμό φυσιολογικών κυττάρων σε καρκινικά κύτταρα.
Οι παράγοντες περιβαλλοντικού στρες, όπως η υπεριώδης ακτινοβολία (UV), η ακτινοβολία και οι χημικές ουσίες, μπορούν να προκαλέσουν βλάβη στο DNA και γενετική αλλοίωση. Αυτά τα τραύματα μπορούν να προκαλέσουν την πρόοδο καρκινογόνων διεργασιών εάν η βλάβη δεν μπορεί να επιδιορθωθεί κατάλληλα και τα μεταλλαγμένα κύτταρα συνεχώς πολλαπλασιάζονται.
Δεκάδες γονίδια καταστολής όγκων ενεργοποιούνται κάτω από αυτές τις συνθήκες, τα οποία αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των κατεστραμμένων/μεταλλαγμένων κυττάρων, διακόπτοντας την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου και προκαλώντας απόπτωση και άλλους τύπους προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου, οπότε η αποφυγή τους είναι κρίσιμη για την καρκινογένεση.

Η p53 και η Rb είναι τυπικά γονίδια καταστολής όγκων και παίζουν καθοριστικό ρόλο στον προσδιορισμό της τύχης των κυττάρων, δηλ. εάν πολλαπλασιάζονται ή υποβάλλονται σε γήρανση ή αποπτωτικά προγράμματα.

Στους συμπαγείς όγκους, οι συνηθέστερες γενετικές αλλαγές είναι οι απώλειες γονιδίων καταστολέων όγκων. Έχει υπολογιστεί ότι πάνω από το 70% των γενετικών μεταβολών που ανακαλύπτονται σε συμπαγείς όγκους αντιπροσωπεύουν την αποφυγή μηχανισμών καταστολής όγκων.

Θα φαινόταν απαραίτητο να αναπληρωθεί η λειτουργία που σχετίζεται με τον μεταλλαγμένο ή χαμένο καταστολέα όγκου σε κάθε κύτταρο όγκου, στόχος που μέχρι τώρα ήταν ανέφικτος. Εντούτοις, η απώλεια ενός καταστολέα όγκου συνήθως έχει ως αποτέλεσμα την απρόσμενη σηματοδότηση από έναν μηχανισμό που κανονικά καταστέλλεται από το χαμένο γονίδιο καταστολής όγκου. Έτσι, μια βιώσιμη στρατηγική για να ξεπεραστεί η αποφυγή ενός μηχανισμού καταστολής όγκων είναι να προσδιοριστούν και να στοχευθούν οι απεριόριστες οδοί που ενεργοποιούνται από την απώλεια καταστολέων όγκων.

Δυσλειτουργία: Μηχανισμός αποφυγής των καταστολέων όγκων

Τα κύτταρα όγκου μπορούν να αποφύγουν τους καταστολείς όγκων με γενετικούς και επιγενετικούς μηχανισμούς.
Οι γενετικοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν τη χρωμοσωμική διαγραφή, τη μετάλλαξη και την απενεργοποίηση ή την απώλεια προς τα πάνω(+) ή προς τα κάτω (-) τελεστές.
Η επιγενετική διαφυγή περιλαμβάνει μεθυλίωση του DNA και μεθυλίωση και την ακετυλίωση κάποιας ιστόνης.

Παραδείγματα καταστολών όγκου είναι άφθονα σε συμπαγείς όγκους. Μεταξύ των συνηθέστερων είναι η απώλεια, η μετάλλαξη και / ή η μεθυλίωση της θέσης του αναστολέα κινάσης εξαρτώμενης από κυκλίνη (CDKN) 2Α στο χρωμόσωμα 9p21, που οδηγεί σε απώλεια του αναστολέα p14ARF του CDKN, p16ink4a και συχνά του διπλού λεπτού 2 ομόλογου (hMDM2).

Η απώλεια του p16ink4a έχει ως αποτέλεσμα την απρόσκοπτη ενεργοποίηση των εξαρτώμενων από κυκλίνη κινάσες CDK4/6, οι οποίες φωσφορυλιώνουν την πρωτεΐνη Rb και έτσι ενεργοποιούν την μεσολαβούμενη από Ε2Ρ μεταγραφή γονιδίων που εμπλέκονται στην είσοδο στον κυτταρικό κύκλο.

Η απώλεια της πρωτεΐνης p14ARF έχει ως αποτέλεσμα μη ενεργοποιημένη δραστικότητα MDM2 και αυξημένη ουβικιτινίωση και αποικοδόμηση p53 με αποτελέσματα παρόμοια με την απώλεια της p53.

 
Η μετάλλαξη, η απώλεια ή η αναστολή της λειτουργίας TP53 είναι επίσης πολύ συνηθισμένη, όπως είναι η απώλεια και / ή η μετάλλαξη της ορμόνης φωσφατάσης και τενσίνης (PTEN).

p16 (also known as p16INK4a, cyclin-dependent kinase inhibitor 2A, multiple tumor suppressor 1 and as several other synonyms), is a tumor suppressor protein, that in humans is encoded by the CDKN2A gene.

p16 plays an important role in cell cycle regulation by decelerating the cell's progression from G1 phase to S phase, and therefore acts as a tumor suppressor that is implicated in the prevention of cancers, notably melanoma, oropharyngeal squamous cell carcinoma, cervical cancer, and esophageal cancer. p16 can be used as a biomarker to improve the histological diagnostic accuracy of CIN3. Expression of the CDKN2A gene is frequently changed in a wide variety of tumors.

p16 was originally found in an “open reading frame of 148 amino acids encoding a protein with a molecular weight of 16 kDa that comprises four ankyrin repeats.” The name of p16 is derived from its molecular weight, while the alternative name p16INK4a additionally refers to its role in inhibiting CDK4.

Wikipedia

 

Η απώλεια του p53 οδηγεί σε απώλεια των σημείων ελέγχου του κυτταρικού κύκλου, στην ικανότητα του κυττάρου να διακόπτει και να επιδιορθώνει αποτελεσματικά τα σφάλματα ή τις βλάβες του DNA και τη συσσώρευση της γενετικής αστάθειας και τη συσσώρευση μεταλλάξεων. Επιπλέον, η πρωτεΐνη p53 έχει ένα σημαντικό ρόλο στην ενεργοποίηση της απόπτωσης, έτσι η απώλεια της οδηγεί στην ακατάλληλη επιβίωση των κυττάρων με νέες μεταλλάξεις. Η απώλεια της πρωτεΐνης PTEN, μια φωσφατάση που αποφωσφορυλιώνει την τριφωσφορική φωσφατιδυλοϊνοσιτόλη (3,4,5) (Phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate)-(PIP3), οδηγεί σε απρόσμενη δραστηριότητα της σηματοδότησης 3-κινάσης φωσφοϊνοσιτίνης (PI3K) και πρωτεϊνικής κινάσης Β (AKT).

Οι δυσλειτουργικές οδοί που ενεργοποιούνται από την απώλεια των καταστολέων όγκων παρέχουν συνεχή, μη οπλισμένα σήματα προαγωγής ανάπτυξης όγκου. Αυτές οι οδοί έχουν καταστεί συνεπώς δυνητικοί στόχοι για νέες αντικαρκινικές ενώσεις. Παραδείγματος χάριν, δοκιμάζονται αναστολείς της MDM2 για την αποκατάσταση της λειτουργίας p53, ο στόχος των αναστολέων ραπαμυκίνης (mTOR) θηλαστικών δοκιμάζεται για να ξεπεραστεί η απώλεια PTEN και οι αναστολείς CDK4/6 για την αποκατάσταση της λειτουργίας Rb από την απώλεια της λειτουργίας p16ink4a εισέρχονται σε κλινικές δοκιμές.

p53

Η οικογένεια p53 του κατασταλέων του όγκου αποτελείται από τρία μέλη, τα p53, p63 και p73, που μοιράζονται επικαλυπτόμενες αντι-αναπτυξιακές λειτουργίες, όπως διακοπή κυτταρικού κύκλου, απόπτωση και επισκευή DNA. Το γονίδιο TP53 υπόκεινται πολύ συχνά σε μετάλλαξη και χάνεται σε περίπτωση καρκίνου. Η μετάλλαξη και η απώλεια της p53 είναι πολύ συχνές σε καρκίνους που σχετίζονται με καρκινογόνους παράγοντες όπως ο καπνός στον καρκίνο του πνεύμονας, της κεφαλής και τραχήλου, της ουροδόχου κύστη κλπ., Αλλά είναι λιγότερο συχνές σε καρκίνους μαστού και προστάτη που έχουν ορμονικούς, γενετικούς και διατροφικούς αιτιολογικούς παράγοντες. Σε μερικούς καρκίνους που διατηρούν εκτός ελέγχου την p53, η απώλεια του p14ARF μπορεί να οδηγήσει σε απροσδόκητη δραστηριότητα της MDM2, η οποία είναι ένας μεταγραφικός στόχος και ένας αρνητικός ρυθμιστής της p53. Το MDM2 είναι μια ειδική λιποσίνη Ε3 ουμπικουϊτίνης η οποία φυσικά αλληλεπιδρά με την p53, προκαλώντας την μονο-ουβικιτίνη της και κατά συνέπεια την αποδόμησή της. Η διάσπαση της αλληλεπίδρασης p53-ΜDΜ2 οδηγεί σε αύξηση της p53 και στη βιολογικής δράση της όπως διακοπή κυτταρικού κύκλου, αποκατάσταση βλαβών DNA και απόπτωση. Σε αυτό το υποσύνολο, οι αναστολείς MDM2 είναι αποτελεσματικοί στην αποκατάσταση της λειτουργίας του p53 που οδηγεί στην αναστολή της ανάπτυξης και στην πρόκληση της απόπτωσης. Σε καρκίνους που προκαλούνται από ογκογονικούς ιούς, όπως οι ιοί υψηλού κινδύνου ανθρώπινου θηλώματος (hrHPV), οι οποίοι εμπλέκονται σε προκτογεννητικούς και οροφαρυγγικούς καρκίνους, οι p53 και p16ink4a είναι σχεδόν πάντα (wild) εκτός ελάγχου. Επί του παρόντος, το 70-90% των οροφαρυγγικών καρκίνων που διαγνώστηκαν στο Πανεπιστήμιο του Μίτσιγκαν περιέχουν hrHPV [12]. Τα ιικά ογκογόνα Ε6 και Ε7 στοχεύουν και αδρανοποιούν τα p53 και Rb, αντίστοιχα. Το Ε7 δεσμεύεται με την πρωτεΐνη Rb που την εμποδίζει να δεσμεύεται με τον μεταγραφικό παράγοντα E2F, η οποίος στη συνέχεια ενεργοποιεί τη συνεχή μεταγραφή των γονιδίων που εμπλέκονται στην είσοδο του κυτταρικού κύκλου και της p16 (Σχήμα 3). Για το λόγο αυτό, η υπερέκφραση του p16 είναι χρήσιμο υποκατάστατο για την λοίμωξη hrHPV. Αυτοί οι όγκοι ανταποκρίνονται επίσης περισσότερο στη θεραπεία, πιθανότατα επειδή τα γονίδια p53 και Rb είναι άθικτα και μετά την αγωγή μπορούν ακόμα να λειτουργήσουν εάν ο ιός απενεργοποιηθεί με χημειοθεραπεία και ακτινοβολία. Ωστόσο, ορισμένοι HPV θετικοί όγκοι ελέγχονται επίσης με χειρουργική επέμβαση [13], υποδηλώνοντας ότι μια ανοσοαπόκριση στον ιό μπορεί να βοηθήσει στην εξάλειψη του όγκου.