Dr. Ιάκωβος Θεοδοσίου MD. DipU

Ιατρός Διαιτολόγος

καρκίνος & διατροφή

διαιτολογική μεταβολική προσέγγιση
στην θεραπεία του καρκίνου

Menu

διατήρηση πολλαπλασιαστικής σηματοδότησης​

Αναμφισβήτητα το πιο θεμελιώδες χαρακτηριστικό των καρκινικών κυττάρων είναι η ικανότητά τους να διατηρούν έναν χρόνιο πολλαπλασιασμό. Οι φυσιολογικοί ιστοί ελέγχουν προσεκτικά την παραγωγή και απελευθέρωση, των σημάτων προαγωγής και ανάπτυξης, που καθοδηγούν την είσοδο και την πορεία του κυτταρικού κύκλου και της κυτταρικής διαίρεσης, εξασφαλίζοντας έτσι μια ομοιόσταση του αριθμού των κυττάρων και διατηρώντας την κανονική δομή και λειτουργία των ιστών.

Τα καρκινικά κύτταρα, με την αποδιοργάνωση αυτών των σημάτων, γίνονται κύριοι ελεγκτές του κυτταρικού κύκλου και διαίρεσης. Τα σήματα ενεργοποίησης μεταφέρονται μέσω αυξητικών παραγόντων σε υποδοχείς κυτταρικής επιφάνειας, που τυπικά περιέχουν ενδοκυτταρικές περιοχές κινάσης τυροσίνης. Οι τελευταίοι προχωρούν στο να εκπέμπουν σήματα μέσω διακλαδισμένων ενδοκυτταρικών οδών σηματοδότησης, που ρυθμίζουν την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου, καθώς και την ανάπτυξη των κυττάρων (δηλαδή αυξήσεις στο μέγεθος των κυττάρων).

Συχνά αυτά τα σήματα επηρεάζουν και άλλες κυτταρο-βιολογικές ιδιότητες, όπως την κυτταρική επιβίωση και τον ενεργειακό μεταβολισμό.

Είναι αξιοσημείωτο ότι οι ακριβείς ταυτότητες και πηγές των πολλαπλασιαστικών σημάτων που λειτουργούν εντός φυσιολογικών ιστών δεν είχαν κατανοηθεί καλά πριν από μια δεκαετία και γενικά παραμένουν έτσι.
Πάρα ταύτα, γνωρίζουμε ακόμα σχετικά λίγα σχετικά με τους μηχανισμούς που ελέγχουν την απελευθέρωση αυτών των μιτογονικών σημάτων.
Εν μέρει, η κατανόηση αυτών των μηχανισμών περιπλέκεται περισσότερο από το γεγονός ότι τα σήματα των αυξητικών παραγόντων που ελέγχουν τον αριθμό των κυττάρων και οι υποδοχείς τους στους ιστούς, θεωρείται ότι μεταδίδονται με χρονικό και χωροταξικό τρόπο από ένα κύτταρο στους γείτονές του. Αυτή η παρακρινική σηματοδότηση είναι δύσκολη στην πειραματική πρόσβαση. Επιπροσθέτως, η βιοδιαθεσιμότητα των αυξητικών παραγόντων ρυθμίζεται τόσο από τον περικυτταρικό χώρο και την εξωκυττάρια θεμέλια ουσία, όσο και από τις δράσεις ενός σύνθετου δικτύου πρωτεασών, σουλφατασών και πιθανώς άλλων ενζύμων που τα απελευθερώνουν και τα ενεργοποιούν, προφανώς με ένα ιδιαίτερα εξειδικευμένο και εντοπισμένο τρόπο.

Η μιτογόνος σηματοδότηση σε καρκινικά κύτταρα είναι, αντιθέτως, καλύτερα κατανοητή.
Τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να αποκτήσουν την ικανότητα να διατηρούν την πολλαπλασιαστική σηματοδότηση με έναν αριθμό εναλλακτικών τρόπων: Μπορούν να παράγουν τα ίδια αυξητικούς παράγοντες, οι οποίοι μπορούν να εκφραστούν μέσω συγγενών υποδοχέων, με αποτέλεσμα την αυτοκρινική πολλαπλασιαστική διέγερση. Εναλλακτικά, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να στέλνουν διεγερτικά σήματα στα φυσιολογικά κύτταρα, μέσω του υποστηρικτικού στρώματος του όγκου και αντίστοιχα τα καρκινικά κύτταρα να λαμβάνουν σήματα μέσω αυξητικών παραγόντων.
Η σηματοδότηση των υποδοχέων μπορεί επίσης να απορυθμιστεί με αύξηση του αριθμού των υποδοχέων που εμφανίζονται στην επιφάνεια του καρκινικού κυττάρου, καθιστώντας τα κύτταρα αυτά υπέρ ανταποκρινόμενα σε χαμηλές ποσότητες αυξητικού παράγοντα.
Το ίδιο αποτέλεσμα μπορεί να προκύψει από δομικές μεταβολές στα μόρια υποδοχέα που διευκολύνουν την ανεξάρτητη πυροδότηση του υποδοχέα.

Η ανεξαρτησία στου αυξητικού παράγοντα μπορεί επίσης να προέρχεται από την ενεργοποίηση συστατικών των οδών σηματοδότησης, που λειτουργούν φυσιολογικά για την καταστολή αυτών των υποδοχέων, με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση χωρίς την σύνδεση του αυξητικού παράγοντα.

Οι σωματικές μεταλλάξεις ενεργοποιούν επιπλέον μεταγενέστερες οδούς

Οι αναλύσεις αλληλουχίας DNA με υψηλή ανάλυση των γονιδιωμάτων καρκινικών κυττάρων, έχουν αποκαλύψει σωματικές μεταλλάξεις σε ορισμένους όγκους ανθρώπων που προβλέπουν συστατική ενεργοποίηση κυκλωμάτων σηματοδότησης που προκαλούνται συνήθως από ενεργοποιημένους υποδοχείς αυξητικών παραγόντων.

Έτσι, τώρα γνωρίζουμε ότι ~40% των ανθρώπινων μελανωμάτων περιέχουν μεταλλάξεις ενεργοποίησης που επηρεάζουν τη δομή της πρωτεΐνης B-Raf, με αποτέλεσμα την ιδιοσυστατική σηματοδότηση μέσω της οδού Raf προς την μιτογόνο ενεργοποιημένη με πρωτεΐνη κινάση (mitogen-activated protein kinase-MAPK or MAP).

Παρομοίως, ανιχνεύονται μεταλλάξεις στην καταλυτική υπομονάδα ισομορφών φωσφοϊνοσιτιδικής 3-κινάσης (ΡΙ3-κινάσης) σε μία σειρά τύπων όγκων, οι οποίες χρησιμεύουν για την υπερ-ενεργοποίηση του κυκλώματος σηματοδότησης της κινάσης ΡΙ3, συμπεριλαμβανομένου του βασικού μορφοτροπέα σήματος Akt/ΡΚΒ.

Τα πλεονεκτήματα για τα κύτταρα όγκου που ενεργοποιούν την ανάντη (υποδοχέα) έναντι της προς τα κάτω σηματοδότησης (μεταγωγέα) παραμένουν ασαφή, όπως συμβαίνει και με τη λειτουργική επίδραση των διασταυρώσεων μεταξύ των πολλαπλών οδών που εκπέμπουν από τους υποδοχείς αυξητικών παραγόντων.

Mitogen-activated protein kinase
A mitogen-activated protein kinase (MAPK or MAP kinase) is a type of protein kinase that is specific to the amino acids serine and threonine (i.e., a serine/threonine-specific protein kinase). MAPKs are involved in directing cellular responses to a diverse array of stimuli, such as mitogens, osmotic stress, heat shock and proinflammatory cytokines. They regulate cell functions including proliferation, gene expression, differentiation, mitosis, cell survival, and apoptosis

wikipedia

Διαταραχές των μηχανισμών αρνητικής ανάδρασης που εξασθενούν την πολλαπλασιαστική σηματοδότηση

Πρόσφατα αποτελέσματα έχουν επισημάνει τη σημασία των κυκλωμάτων αρνητικής ανάδρασης που κανονικά λειτουργούν για να εμποδίζουν διάφορους τύπους σηματοδότησης και έτσι να εξασφαλίζεται η ομοιοστατική ρύθμιση της ροής σημάτων που διέρχονται στα ενδοκυτταρικά κυκλώματα.

Τα ελαττώματα σε αυτούς τους μηχανισμούς ανάδρασης είναι ικανά να ενισχύσουν την πολλαπλασιαστική σηματοδότηση.
Το πρωτότυπο αυτού του τύπου ρύθμισης περιλαμβάνει την ογκοπρωτεΐνη Ras: οι ογκογονικές επιδράσεις του Ras δεν οφείλονται σε υπερδραστηριότητα των σημάτων του. Αντίθετα, οι ογκογονικές μεταλλάξεις που επηρεάζουν τα γονίδια Ras διακυβεύουν τη δραστηριότητα Ras GTPase, η οποία λειτουργεί ως εγγενής μηχανισμός αρνητικής ανάδρασης που κανονικά εξασφαλίζει ότι η μετάδοση ενεργού σήματος είναι παροδική.

Ανάλογοι μηχανισμοί αρνητικής ανάδρασης λειτουργούν σε πολλαπλούς κόμβους εντός του κυκλώματος πολλαπλασιαστικής σηματοδότησης. Ένα σημαντικό παράδειγμα είναι η PTEN φωσφατάση, η οποία εξουδετερώνει την PI3-κινάση με την αποικοδόμηση του προϊόντος της, φωσφατιδυλινοσιτόλη (3,4,5) τριφωσφορικό (PIP3). Οι μεταλλάξεις με απώλειας λειτουργίας στο PTEN ενισχύουν την σηματοδότηση PI3K και προάγουν την ογκογένεση σε μια ποικιλία πειραματικών μοντέλων καρκίνου. σε ανθρώπινους όγκους, η έκφραση ΡΤΕΝ συχνά χάνεται με μεθυλίωση του προαγωγού.

Ακόμη ένα άλλο παράδειγμα είναι η mTOR κινάση, ένας συντονιστής της κυτταρικής ανάπτυξης και του μεταβολισμού που οδηγεί τόσο στην αύξηση όσο και στην μείωση της οδού PI3K. Στα κυκλώματα ορισμένων καρκινικών κυττάρων, το αποτέλεσμα της ενεργοποίησης του mTOR, είναι αποτέλεσμα της αρνητικής ανάδρασης, στην αναστολή της σηματοδότησης ΡΙ3Κ. Έτσι, όταν το mTOR αναστέλλεται φαρμακολογικός σε τέτοια καρκινικά κύτταρα (όπως από το φάρμακο ραπαμυκίνη), η σχετιζόμενη απώλεια αρνητικής ανάδρασης έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη δραστικότητα του ΡΙ3Κ και του ενεργού του Akt/ΡΚΒ, με αποτέλεσμα να αμβλύνουν τα αντιπολλαπλασιαστικά αποτελέσματα της αναστολής του mTOR.

Η υπερβολική πολλαπλασιαστική σηματοδότηση μπορεί να προκαλέσει γήρανση των κυττάρων

Οι πρώτες μελέτες της δράσης των ογκογονιδίων ενθάρρυναν την αντίληψη ότι η συνεχώς αυξανόμενη έκφραση τέτοιων γονιδίων και τα σήματα που εκδηλώνονται στα πρωτεϊνικά τους προϊόντα θα οδηγούσαν σε αντίστοιχα αυξημένο πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων και συνεπώς αύξηση του όγκου.
Πιο πρόσφατες έρευνες έχουν υπονομεύσει αυτή την ιδέα, καθώς η υπερβολικά αυξημένη σηματοδότηση από ογκοπρωτεΐνες όπως οι RAS, MYC και RAF μπορεί να προκαλέσει εξουδετερώσεις απαντήσεων από τα κύτταρα, συγκεκριμένα την πρόκληση κυτταρικής γήρανσης ή / και απόπτωσης. Για παράδειγμα, καλλιεργημένα κύτταρα που εκφράζουν υψηλά επίπεδα της ογκοπρωτεΐνης Ras μπορεί να εισέλθουν στη μη πολλαπλασιαστική αλλά βιώσιμη κατάσταση που ονομάζεται γήρανση ενώ αντίθετα, τα κύτταρα που εκφράζουν χαμηλότερα επίπεδα αυτής της πρωτεΐνης μπορούν να αποφύγουν τη γήρανση και να πολλαπλασιαστούν.

Κύτταρα με μορφολογικά χαρακτηριστικά γήρανσης, συμπεριλαμβανομένου του μεγενθυμένου κυτταροπλάσματος, της απουσίας δεικτών πολλαπλασιασμού και της έκφρασης του ενζύμου β-γαλακτοσιδάσης, που προκαλείται από γήρανση, είναι άφθονα στους ιστούς ποντικών που δημιουργήθηκαν για να υπερεκφράζουν ορισμένα ογκογονίδια και επικρατούν σε μερικές περιπτώσεις ανθρώπινου μελανώματος.
Αυτές οι φαινομενικά παράδοξες απαντήσεις φαίνεται να αντικατοπτρίζουν εγγενείς κυτταρικούς αμυντικούς μηχανισμούς που αποσκοπούν στην εξάλειψη κυττάρων που βιώνουν υπερβολικά επίπεδα ορισμένων τύπων σηματοδότησης.
Συνεπώς, η σχετική ένταση της ογκογονικής σηματοδότησης στα καρκινικά κύτταρα μπορεί να αντιπροσωπεύει συμβιβασμούς μεταξύ της μέγιστης μιτογόνου διέγερσης και της αποφυγής αυτών των αντιπολλαπλασιαστικών αμυντικών. Εναλλακτικά, μερικά καρκινικά κύτταρα μπορούν να προσαρμόζονται σε υψηλά επίπεδα ογκογόνου σηματοδότησης, απενεργοποιώντας το κύκλωμα που προκαλεί γήρανση ή απόπτωσή τους.