Dr. Ιάκωβος Θεοδοσίου MD. DipU

Ιατρός Διαιτολόγος

καρκίνος & διατροφή

διαιτολογική μεταβολική προσέγγιση
στην θεραπεία του καρκίνου

Menu

ενεργοποίηση κυτταρικής αθανασίας

Ένα από τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα των πληθυσμών κακοήθων κυττάρων είναι η ικανότητα να υφίστανται συνεχή πολλαπλασιασμό.

Αυτή η ιδιότητα επιτρέπει σε κλωνικές γραμμές να αποκτήσουν διαδοχικές παρεκκλίσεις που μπορούν να τροφοδοτήσουν ολοένα και πιο αυτόνομη ανάπτυξη, διεισδυτικότητα και θεραπευτική αντίσταση.

Eνδογενείς κυτταρικοί μηχανισμοί έχουν εξελιχθεί για να ρυθμίσουν το δυναμικό αναπαραγωγής ως αντιστάθμισμα έναντι της εξέλιξης της κακοήθειας.

Όταν ενεργοποιούνται απουσία κανονικών σημείων τελικής διαφοροποίησης, αυτοί οι μηχανισμοί μπορούν να οδηγήσουν σε κατάσταση διαρκούς κυτταρόστασης. Αυτή η κατάσταση, που ονομάζεται γήρανση, μπορεί να προκληθεί από εγγενείς κυτταρικές διεργασίες όπως η δυσλειτουργία του τελομερούς και η έκφραση ογκογονιδίων και εξωγενείς παράγοντες όπως παράγοντες καταστροφής DNA ή οξειδωτικά περιβάλλοντα.

 

Παρά τις διαφορές στην αυξημενη σηματοδότηση, η γήρανση συχνά συνεπάγεται τη σύγκλιση αλληλεξαρτώμενης ενεργοποίησης των καταστολέων όγκων p53 και p16/pΚΒ, αλλά μπορεί να προκληθεί, και από μειωμένη ευαισθησία, όταν διαταράσσονται αυτοί οι καταστολείς.

Αποφυγή καταστολέων ανάπτυξης

Εκτός από την ικανότητας διατήρησης, θετικά ενεργών σημάτων διέγερσης της ανάπτυξης, τα καρκινικά κύτταρα πρέπει επίσης να παρακάμπτουν ισχυρά προγράμματα που ρυθμίζουν αρνητικά τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων.
πολλά από αυτά τα προγράμματα εξαρτώνται από τις δράσεις των γονιδίων καταστολής όγκων. Δεκάδες καταστολείς όγκων που λειτουργούν με διάφορους τρόπους, ώστε να περιορίσουν την κυτταρική ανάπτυξη και πολλαπλασιασμό έχουν ανακαλυφθεί μέσω της χαρακτηριστικής απενεργοποίησης τους, σε μία ή άλλη μορφή καρκίνου ζώου ή ανθρώπου.
Πολλά από αυτά τα γονίδια, έχουν επικυρωθεί ως καταστολείς όγκου μέσω ανάπτυξης ή καταστολής λειτουργίας τους σε ποντικούς.
Οι δύο πρωτότυποι καταστολείς όγκων, κωδικοποιούν τις RBp πρωτεΐνες (σχετιζόμενες με το αμφιβληστροειδοβλάστωμα) και τις πρωτεΐνες p53, που λειτουργούν ως κεντρικοί κόμβοι ελέγχου.
Αυτά τα δύο, είναι βασικά συμπληρωματικά ρυθμιστικά κυκλώματα, των κυττάρων,που καθορίζουν τις αποφάσεις των κυττάρων, να πολλαπλασιάζονται ή, εναλλακτικά, να ενεργοποιούν προγράμματα γήρανσης και αποπτώσεως.

Η πρωτεΐνη RB ενσωματώνει σήματα από διάφορες εξωκυτταρικές και ενδοκυτταρικές πηγές και, ως απάντηση, αποφασίζει εάν ένα κύτταρο πρέπει να προχωρήσει μέσω του κύκλου ανάπτυξης και διαίρεσης.
Επομένως, τα καρκινικά κύτταρα με ελαττώματα στη λειτουργία της οδού RB στερούνται τις υπηρεσίες ενός κρίσιμου gatekeeper της εξέλιξης του κυτταρικού κύκλου, του οποίου η απουσία επιτρέπει τον επίμονο πολλαπλασιασμό των κυττάρων.

Ενώ η RB μεταφέρει σήματα αναστολής ανάπτυξης που προέρχονται κατά κύριο λόγο έξω από το κύτταρο, η p53 δέχεται σήματα από αισθητήρες stress και άλλους αισθητήρες μη φυσιολογικών λειτουργιών, εντός των ενδοκυττάριων λειτουργικών συστημάτων του κυττάρου, πχ. εάν ο βαθμός βλάβης στο γονιδίωμα είναι υπερβολικός ή εάν υπάρχει διαθεσιμότητα στα τα επίπεδα των νουκλεοτιδικών ομάδων, τα σήματα προαγωγής της ανάπτυξης, η γλυκόζη ή η οξυγόνωση είναι διαταραγμένη. Η p53 μπορεί να σταματήσει την περαιτέρω εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου μέχρις ως ότου οι συνθήκες αυτές εξομαλυνθούν.

Εναλλακτικά, εν όψει σημάτων συναγερμού, που υποδεικνύουν συντριπτική ή ανεπανόρθωτη βλάβη σε τέτοια κυτταρικά υποσυστήματα, η p53 μπορεί να προκαλέσει απόπτωση.
Συγκεκριμένα, τα διάφορα αποτελέσματα της ενεργοποιημένης p53 είναι πολύπλοκα και εξαρτώμενα από το περιβάλλον, τον κυτταρικό τύπο, καθώς και από τη σοβαρότητα και την επιμονή των συνθηκών κυτταρικού στρες και γενωμικής βλάβης.

Παρόλο που οι δύο κανονικοί καταστολείς πολλαπλασιασμού-p53 και RBp έχουν μεγάλη σημασία για τη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων, διάφορες σειρές αποδεικτικών στοιχείων δείχνουν ότι το καθένα λειτουργεί ως μέρος ενός μεγαλύτερου δικτύου που τα συνδέει για λειτουργικό πλεονασμό.

Ένα παράδειγμα είναι τα χιμαιρικά ποντίκια που κατοικούνται σε ολόκληρο το σώμα τους με ξεχωριστά κύτταρα που στερούνται λειτουργικού γονιδίου Rb και είναι απροσδόκητα απαλλαγμένα από πολλαπλασιαστικές ανωμαλίες, παρά την προσδοκία ότι η απώλεια της λειτουργίας RB, θα επέτρεπε τη συνεχή εκτόξευση του κύκλου της κυτταρικής διαίρεσης, σε αυτά τα κύτταρα και τους γραμμικούς απογόνους τους. Μερικές από τις προκύπτουσες σειρές μηδενικών κυττάρων Rb θα έπρεπε, με όλα τα δικαιώματα, να προχωρήσουν στη νεοπλασία. Αντίθετα, τα μηδενικά κύτταρα Rb σε τέτοια χιμαιρικά ποντίκια, έχουν βρεθεί να συμμετέχουν σε σχετικά κανονική μορφογένεση ιστού σε όλο το σώμα. η μόνη νεοπλασία που παρατηρήθηκε ήταν στην ανάπτυξη όγκων της υπόφυσης αργά στη ζωή.
Παρομοίως, τα μηδενικά ποντίκια p53 αναπτύσσονται κανονικά, παρουσιάζουν σε μεγάλο βαθμό σωστή ομοιοστασία κυττάρων και ιστών και αναπτύσσουν και πάλι ανωμαλίες αργότερα στη ζωή, με τη μορφή λευχαιμιών και σαρκωμάτων.

Και τα δύο παραδείγματα πρέπει να αντικατοπτρίζουν την συνλειτουργία μηχανισμών που λειτουργούν ώστε να περιορίζουν την ακατάλληλη αναπαραγωγή των κυττάρων που στερούνται αυτών των βασικών καταστολέων πολλαπλασιασμού.