Dr. Ιάκωβος Θεοδοσίου MD. DipU

Ιατρός Διαιτολόγος

καρκίνος & διατροφή

διαιτολογική μεταβολική προσέγγιση
στην θεραπεία του καρκίνου

Menu

μεταβολικός επαναπρογραμματισμός του καρκινικού κυττάρου


Ο μεταβολικός επαναπρογραμματισμός του καρκινικού κυττάρου είναι τεκμηριωμένος και παρουσιάζεται με τροποποιήσεις των μεταβολικών δρόμων και των δυκτίων παραγωγής ενέργειας.

Το αποτέλεσμα όλων αυτών των μεταβολών είναι να διευκολύνεται, η ταχεία διάδοση, η συνεχή ανάπτυξη, η επιβίωση σε σκληρές συνθήκες, η εισβολή, η μετάσταση, και η αντίσταση σε θεραπείες για το καρκινικό κύτταρο και την ανάπτυξη του καρκίνου.

Ο ενεργειακός επαναπρογραμματισμός του καρκινικού κυττάρου αναγνωρίζεται ως ένα από τα δέκα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του καρκινικού κυττάρου (Hanahan και Weinberg, 2011).

Μερικές από τις πιο εντυπωσιακές αλλαγές του όγκου στην κυτταρική βιοενεργειακή περιλαμβάνει αύξηση της γλυκόλυσης, αύξηση της γλουταμινόλυσης, αύξηση του μεταβολισμού των λιπιδίων και των αμινοξέων, η ενίσχυση της μιτοχονδριακής βιογένεσης, επαγωγή της οδού της φωσφορικής πεντόζης και την βιοσύνθεση των μακρομορίων.

Γλυκόλυση (Glycolysis)

Σε σύγκριση με τα φυσιολογικά κύτταρα, τα καρκινικά κύτταρα προτιμούν να χρησιμοποιούν γλυκόλυση ακόμη και σε φυσιολογικές συνθήκες οξυγόνου. Το φαινόμενο αυτό συχνά αναφέρεται ως το φαινόμενο Warburg (Otto Warburg, 1930).

Σε φυσιολογικά κύτταρα, η γλυκόζη καταβολίζετε σε πυροσταφυλικό, το οποίο μπορεί να μετατραπεί αργότερα σε ακέτυλο-CoA για να τροφοδοτήσει τον κύκλο του Krebs. Στον κύκλο του Krebs, παράγονται NADH και FADH2 όπου μεταφέρονται στην μιτοχονδριακή αναπνευστική αλυσίδα για την παραγωγή ενέργειας. Η οξειδωτική φωσφορυλίωση είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος παραγωγής ενέργειας δεδομένου ότι κάθε μόριο γλυκόζης μπορεί να παράγει έως και 36 ATP, σε μεγάλο βαθμό χάρη στην κυτταρική μιτοχονδριακή αναπνοή.

Σε φυσιολογικά κύτταρα, γλυκόλυση έχει προτεραιότητα μόνο όταν παροχή οξυγόνου είναι περιορισμένη.
Σε αντίθεση, τα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιούν κατά προτίμηση γλυκόλυση ακόμη και σε αφθονία οξυγόνου.

Η γλυκόλυση είναι ένας γρήγορος αλλά φτωχός τρόπος ενεργειακής παραγωγής. Για να έχει το καρκινικό κύτταρο περισσότερη ενέργεια από την οξειδωτική φωσφορυλίωση αυξάνει τους μεταφορείς GLUT1, GLUT2, GLUT3, και GLUT4, για να προσλαμβάνει περισσότερη γλυκόζη.

Στην πραγματικότητα, η αύξηση στην πρόσληψη γλυκόζης είναι ένα σημαντικό χαρακτηριστικό διακρίνει τα καρκινικά κύτταρα από τα φυσιολογικά κύτταρα. Αυτή η διαφορά έχει ευρέως αξιοποιηθεί στην Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων (ΡΕΤ) χρησιμοποιώντας ραδιοενεργά ανάλογα της γλυκόζης όπως 18F-φθοροδεοξυγλυκόζης για την ανίχνευση και απεικόνιση όγκων.

Επιπλέον, οι όγκοι αυξάνουν αξιοσημείωτα την έκφραση της πλειοψηφίας των γλυκολυτικών ενζύμων.

Σε επίπεδο γονιδιακής έκφρασης, τα ογκογονίδια όπως Ras, Myc, και HIF-1α έχει αναφερθεί ότι είναι οι κύριοι επαγωγείς του αυξημένου ρυθμού γλυκόλυσης στα καρκινικά κύτταρα. Πολλά γλυκολυτικά ένζυμα, επίσης υπερεκφράζονται σε όγκους λόγω των αυξημένης μεταγραφικής δραστηριότητας c-Myc και HIF-1α και της ανεπάρκειας της ριβονυκλεοπρωτεινης p53.
Πράγματι, το c-Myc και HIF-1α είναι αναγνωρισμένοι ως δύο master επαγωγείς της γλυκόλυσης μέσω άμεσης ή έμμεσης εργοποίησης αυτών των γονιδίων και την μεταγραφικής δραστηρότητας τους.
Αυτοί οι δύο παράγοντες μεταγραφής συνεργάζονται στο να προωθήσουν την έκφραση την έκφραση των γλυκολυτικών ενζύμων όπως HK2, PFK1, ΤΡΙ1, LDHA, στα καρκινικά κύτταρα.
Ενώ ο HIF-1α είναι κυρίως λειτουργικός σε υποξία, ο c-Myc είναι για την προώθηση της έκφρασης των γλυκολυτικών γονιδίων σε νορμοξία. Ο συντονισμός αυτός επιτρέπει στους όγκους να οδηγείτε συνεχώς γλυκόλυση για την υποστήριξη ενός ταχύτατου πολλαπλασιασμού και την επιτάχυνση της βιοσύνθεσης τους.

Σε αντίθεση, το p53 είναι γνωστό ότι καταστέλλει την πρόσληψη γλυκόζης από απ’ευθείας αναστολή της μεταγραφής του μεταφορέα γλυκόζης GLUT1 και GLUT4 και την καταστολή της έκφρασης του GLUT3.
Το NF-κΒ (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) είναι μια πολύπλοκη πρωτεΐνη που ελέγχει την μεταγραφή του DNA. Είναι παράγοντας μεταγραφής (transcription factor) για το GLUT3 και η p53 βρέθηκε οτι εμποδίζει την ενεργοποίηση του ΝΡ-κΒ, μειώνοντας έτσι σημαντικά GLUT3 μεταγραφή και έκφραση.
Η p53 επάγει επίσης την έκφραση του γονιδίου TIGAR να επιβραδύνει την γλυκολυτικά ροή μέσω μείωσης των ενζύμων γλυκόλυσης.

Η αλληλεπίδραση μεταξύ p53, c-Myc και HIF-1α έχει αποφασιστική επίδραση στην γλυκόλυση στο καρκινικό κύτταρο. Πολλές μελέτες έχουν χαρακτηρίσει την επικοινωνία μεταξύ αυτών των τριών ρυθμιστών πλοίαρχος της γλυκόλυση του καρκίνου και πώς η ισορροπία μεταξύ αυτών των παραγόντων ελέγχουν την κατάσταση του μεταβολισμού του καρκινικού κυττάρου.

Από την άλλη πλευρά, το πυροσταφυλικό οξύ διαδικασία ως το τελικό προϊόν της γλυκόλυσης μετατρέπεται διαφορετικά από τα φυσιολογικά κύτταρα.
Σε φυσιολογικά κύτταρα, το περισσότερο από το πυροσταφυλικό μετατρέπεται σε ακετυλο-CoA για να τροφοδοτήσει τον κύκλο του Krebs και κάποιο πυροσταφυλικό οξύ χρησιμοποιείται για την παραγωγή αλανίνη ή γαλακτικό. Σε αντίθεση, στα καρκινικά κύτταρα η μετατροπή πυροσταφυλικού οξέος σε γαλακτικό είναι η προτιμώμενη μετατροπή, λόγω της ενίσχυσης γαλακτικής αφυδρογονάσης Α (LDHA).
Αυτή διαταραχή είναι ευεργετική για τα καρκινικά κύτταρα, καθώς βοηθά στην αναγέννηση NADH για να επιταχυνθεί η γλυκόλυση. Επιπλέον, το γαλακτικό οξύ εκκρίνεται στο μικροπεριβάλλον του όγκου μέσω MCT4 μεταφορέα για να τροφοδοτήσει άλλα καρκινικά κύτταρα που δεν έχουν συχνή πρόσβαση σε προμήθειες θρεπτικών συστατικών από τη ροή του αίματος. Γαλακτικό οξύ μπορεί να δεσμεύεται από τη MCT1 μεταφορέα και χρησιμοποιείται από τον κύκλο TCA για το μεταβολισμό των καρκινικών κυττάρων. Η συμβίωση γαλακτικού οξέος που παράγουν τα καρκινικά κύτταρα και γαλακτικό οξύ που καταναλώνουν είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος για την προσαρμογή όγκους στις ποικίλες και συνεχώς μεταβαλλόμενες συνθήκες σε όγκους, η οποία προκαλείται από την διαρροή του κακόμορφου δικτύου νεοαγγείωσης . Επιπλέον, η μετατροπή πυροσταφυλικού σε γαλακτικό μειώνει επίσης “επίπεδα, ενδοκυτταρικού οξειδωτικού στρες στα καρκινικά κύτταρα και τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου προς επιβίωση του όγκου. Το γαλακτικό μειώνει επίσης το ρΗ του εξωκυτταρικό μικροπεριβάλλον και διευκολύνει την δραστηριότητα μεταλλοπρωτεασών στον εξωκυττάριο χώρο διευκολύνοντας την εισβολή και την μετάσταση.

Είναι σημαντικό ότι η γλυκόλυση παρέχει στα καρκινικά κύτταρα με όχι μόνο ενέργεια, αλλά επίσης απαραίτητές πρόδρομες ουσίες για την βιοσύνθεση τους με ένα παρόμοιο με τα βλαστικά κύτταρα μεταβολικό προφίλ.

Γλουταμινόλυση (Glutaminolysis)

Εκτός από την γλυκόλυση, πολλοί όγκοι βασίζονται επίσης στην γλουταμινόλυση για να τροφοδοτήσουν την κυτταρική βιοενέργεια και το μεταβολισμό τους.

Η γλουταμινόλυση είναι ο καταβολισμός της γλουταμίνη σε α-κετογλουταρικό οξύ και την είσοδο του στον κύκλο του Krebs.
Τα προϊόντα της γλουταμινόλυσης τροφοδοτούν τον κύκλο του Krebs των καρκινικών κυττάρων. Τα ενδιάμεσα προϊόντα του κύκλου του Krebs θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τη σύνθεση λιπιδίων, χοληστερόλης, αμινοξέα και άλλους βασικούς μεταβολίτες.

Επιπλέον, NADH και FADH2 από τον κύκλο του Krebs παρέχουν ηλεκτρόνια στην αναπνευστική αλυσίδα για την παραγωγή ΑΤΡ. Έτσι, όπως και η γλυκόλυση, η γλουταμινόλυση προμηθεύει τα καρκινικά κύτταρα με όχι μόνο ΑΤΡ, αλλά και με ζωτικής σημασίας πρόδρομες ουσίες για συνεχή βιοσύνθεση και την επιτάχυνση του πολλαπλασιασμού τους.


Σε επίπεδο έκφρασης γινιδίων η γλουταμινόλυση διαμεσολαβείται από c-Myc. Πολλαπλές μελέτες αποδεικνύουν ότι το c-Myc προάγει πρόσληψη γλουταμίνης και την καταβολική διαδικασία της γλουταμίνης. Στην πραγματικότητα, το c-Myc εργοποιεί ASCT2 και SN2, δύο σημαντικούς μεταφορείς γλουταμίνης στην κυτταρική μεμβράνη. Ο c-Myc καταστέλλει επίσης το miR-23a/b αυξάνοντας την έκφραση της μιτοχονδριακής γλουταμινάσης GLS1, που είναι ένα σημαντικό ένζυμο για την γλουταμινόλυση. Ως εκ τούτου, Ο c-Myc είναι ένας σημαντικός επαγωγέας της γλουταμινόλυσης σε όγκους. Η στόχευση της γλουταμινόλυσης του όγκου και ο c-Myc είναι μια πολλά υποσχόμενη μεταβολική αντικαρκινική θεραπεία.

Το ογκογονίδιο Myc (c-Myc) είναι ένα γονίδιο ρυθμιστής το οποίο κωδικοποιεί έναν παράγοντα μεταγραφής. Η πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από αυτό το γονίδιο είναι μία πολυλειτουργική, πυρηνική φωσφοπρωτεΐνη που παίζει ένα ρόλο στην πρόοδο του κυτταρικού κύκλου, απόπτωση και κυτταρικό μετασχηματισμό.

Μια μεταλλαγμένη εκδοχή του Myc βρίσκεται σε πολλούς καρκίνους, και προκαλεί την μόνιμη έκφραση του Myc. Αυτό οδηγεί στην ανεξέλεγκτη έκφραση πολλών γονιδίων, μερικά από τα οποία εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, και ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό του καρκίνου.

Oδός ή Κύκλος φωσφορικών πεντοζών (Pentose phosphate pathway)

Η οδός των φωσφορικών πεντοζών, είναι μια κλασική μεταβολική οδός που αποτελείται από δύο κλάδους. Στον οξειδωτικό βραχίονα, ΡΡΡ μετατρέπει 6-φωσφορική γλυκόζη, ένα γλυκολυτικό ενδιάμεσο, σε 5-φωσφορική ριβουλόζης, και παράγει NADPH.

Το NADPH χρησιμοποιείται στη συνέχεια για την παραγωγή γλουταθειόνης, για αντιδράσεις αποτοξίνωσης, την βιοσύνθεση λιπιδίων, καθώς και άλλα μακρομόρια.
Ο μη-οξειδωτικός βραχίονας περιλαμβάνει αναστρέψιμες αντιδράσεις ανταλλαγής άνθρακα με τα τελικά προϊόντα, την 6-φωσφορική φρουκτόζη και 3-φωσφορικής γλυκεραλδείδη. Οι μεταβολίτες αυτοί μπορούν να συμμετέχουν στη γλυκόλυση.
Η οδός των φωσφορικών πεντοζών συνήθως θεωρείται ως μια γραμμή άμυνας, εξουδετερώνοντας το αντιδραστικό οξειδωτικό στρες και προοθώντας την παραγωγή 5-φωσφορικής ριβόζη για τη σύνθεση νουκλεοτιδίων. Ωστόσο, νέες μελέτες δείχνουν ότι η οδός των φωσφορικών πεντοζών έχει σημαντικές δράσεις σε διάφορες πτυχές του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του πολλαπλασιασμού, της απόπτωσης, την εισβολή, την αντοχή στα φάρμακα, και την μετάσταση.

Τα ταχυ-πολλαπλασιαστικά καρκινικά κύτταρα απαιτούν συνεχώς νουκλεοτίδια και άλλα υλικά για τη βιοσύνθεση. Ως εκ τούτου, με την παροχή NAPDH και φωσφορική πεντόζη για τη σύνθεση νουκλεοτιδίων, η δράση της οδού των φωσφορικών πεντοζών (ΡΡΡ) ρυθμίζεται αυξητικά σε πολλούς τύπους καρκίνου.

Στην πραγματικότητα, η δραστηριότητα της γλυκόζης-6-φωσφορικής δευδρογενάσης (G6PD), ένα σημαντικότερο ένζυμο της ΡΡΡ, αυξάνει στα ταχύ πολλαπλασιαζόμενα καρκινικά κύτταρα, η τρανσκετολάση (transketolase-ΤΚ) και άλλα ένζυμα στην οδός των φωσφορικών πεντοζών είναι αυξημένα σε πολλαπλούς τύπους καρκίνου για την διευκόλυνση του όγκου. Επιπλέον, G6PD προωθεί επίσης την επιβίωση του καρκίνου με την παραγωγή NADPH, ένα βασικό εργαλείο για τα καρκινικά κύτταρα για να υπερασπιστεί έναντι του οξειδωτικού στρες, που προκαλείται από την χημειοθεραπεία ως κυτταροτοξική βλάβη, καθώς και για την προώθηση της βιοσύνθεσης του καρκινικού κυττάρου. Η λειτουργία G6PD ελέγχεται αυστηρά από το ογκοκατασταλτικό p53.
Είναι αξιοσημείωτο ότι G6PD ενεργοποιείτε άμεσα από HIF-1. Η λειτουργία του G6PD ρυθμίζεται αυστηρά στα φυσιολογικά κύτταρα, αλλά υπερενεργοποιείτε στα καρκινικά κύτταρα, καθιστώντας G6PD ισχυρά ογκογενετική.

Ενώ τα φυσιολογικά κύτταρα βασίζονται στον οξειδωτικό κλάδο της οδού των φωσφορικών πεντοζών (ΡΡΡ) για την παραγωγή της 5-φωσφορικής-ριβόζης τα καρκινικά κύτταρα χρησιμοποιούν και τους δύο βραχίονες (οξειδωτικό και μη οξειδωτικό) ΡΡΡ για την παραγωγή της 5-φωσφορικής-ριβόζης, για την σύνθεση νουκλεϊκών οξέων. Επιπλέον, τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να χρησιμοποιήσουν 5-φωσφορικής-ριβόζης τόσο για τον αναδιπλασιασμό τους όσο και για την διάσωσης τους. Αυτή η τα ευελιξία του μεταβολισμού μεταβολικές βοηθάει τα καρκινικά κύτταρα να προσαρμοστούν αποτελεσματικά στις συνεχώς μεταβαλλόμενες διατροφικές συνθήκες στο μικροπεριβάλλον του όγκου.

Επιπλέον, η οδός των φωσφορικών πεντοζών, προστατεύει τα καρκινικά κύτταρα από την απόπτωση αντιδρώντας στο οξειδωτικό στρες και τη διευκόλυνση της επιδιόρθωσης βλαβών του DNA τους.

Σύνθεση Λιπιδίων (Lipid synthesis)

Η αύξηση στο μεταβολισμό των λιπιδίων είναι ένα άλλο αξιοσημείωτο χαρακτηριστικό του μεταβολισμού του καρκινικού κυττάρου. Τα λιπίδια είναι σημαντικά δομικά στοιχεία των νέων οργανιδίων και των κυττάρων. Η σύνθεση λιπιδίων είναι μια διαδικασία πολλαπλών σταδίων που περιλαμβάνει αρκετά ένζυμα, όπως η ΑΤΡ κιτρική λυάση (ACLY), Aκετυλ-CοΑ καρβοξυλάσης (ACC), συνθάσης λιπαρού οξέος (FASN) και στεαροϋλ-CοΑ (SCD). Η διαδικασία ξεκινά με την μετατροπή ακετυλο-CoA σε μαλονυλο-CoA από την ACC. Μια σειρά αντιδράσεων συμπύκνωσης από τα αποτελέσματα FASN σε κορεσμένα λιπαρά οξέα.

Τα λιπαρά οξέα μπορεί να αποκορεσμένο με SCD. Τα καρκινικά κύτταρα συχνά υπερενεργοποιούν την εκ νέου (de novo) σύνθεση λιπαρών οξέων για να ικανοποιήσουν τις απαιτήσεις τους σε λιπίδια. Αυξημένα επίπεδα FASN παρατηρούνται σε καρκινο του μαστού, του προστάτη και άλλων τύπων καρκίνου. Τα επίπεδα FASN είναι ένα γονίδιο στόχος του HIF-1α και συχνά υπερεκφράζεται μέσω αύξησης της Akt και SREBP1.
Η ΑΤΡ κιτρική λυάση (ACLY), συχνά ενεργοποιούνται από Akt81, και είναι απαραίτητη τόσο για το μετασχηματισμό όσο και τον σχηματισμό του όγκου in vitro και in vivo.
Η Aκετυλ-CοΑ καρβοξυλάσης (ACC) είναι επίσης πολύ σημαντική για την ογκογένεση και η αναστολή της Aκετυλ-CοΑ καρβοξυλάσης (ACC) σταματά την ανάπτυξη του καρκίνου και επάγει απόπτωση των καρκινικών κυττάρων του προστάτη. Επιπλέον, τα καρκινικά κύτταρα έχουν συχνά υψηλότερη συσσώρευση λιπιδίων σε μορφή σταγονιδίων λιπιδίου σε σχέση με το φυσιολογικά.

Η σύνθεση της χοληστερόλης, ή ο μεβαλονικός δρόμος, είναι επίσης μια σημαντική πτυχή της βιοσύνθεσης λιπιδίων, επειδή η χοληστερόλη είναι ένα σημαντικό συστατικό των μεμβρανών, ελέγχου της ρευστότητας της μεμβράνης και το σχηματισμό των λιπιδικών μεταφορέων. Η χοληστερόλη είναι ζωτικής σημασίας για την ενεργοποίηση της οδού Ras-Raf και την απορρύθμιση της σύνθεσης της χοληστερόλης συσχετίζεται με ογκογόνο διαφοροποίηση. Είναι ενδιαφέρον ότι, στατίνη μεσολάβηση αναστολή της HMGCR, ένα σημαντικό ένζυμο της οδού μεβαλονικό οξύ, βελτιώνει σημαντικά την αποτελεσματικότητα του χημειοθεραπείες στην οξεία μυελογενή λευχαιμία, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, και άλλων τύπων καρκίνου μέσω επιγενετικών τροποποιήσεων.

Οι ρυθμιστικές πρωτεΐνες στοιχείο δέσμευσης στερόλη (SREBPs) είναι οι κύριοι παράγοντες μεταγραφικού ελέγχουν της έκφραση των περισσότερων ενζύμων που εμπλέκονται στα λιπαρά οξέα και τη σύνθεση της χοληστερόλης. Απώλεια pRb απορυθμίζει την SREBP1 και SREBP2, ενεργοποιώντας έτσι την Ras σηματοδότηση. Μεταλλάξεις στην p53, από την άλλη πλευρά, συνεργάζεται με τις SREBP και ενεργοποιούν τα ένζυμα σύνθεσης της χοληστερόλης. Αξίζει να σημειωθεί, SREBP1 και SREBP2 συχνά υπέρ εκφράζονται σε καρκίνους και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην επιβίωση του καρκινικού κυττάρου.

Στο επίπεδο οργανισμού, η υπερβολική σύνθεση λιπιδίων συμβάλλει στην ογκογένεση. Έχει καλά τεκμηριωθεί ότι η παχυσαρκία αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου. Στην πραγματικότητα, υπερβολικές συγκεντρώσεις λιπιδίων στα κύτταρα του ήπατος και των μυών επάγουν αντίσταση στην ινσουλίνη, αλλοιώνοντας σηματοδότηση της ινσουλίνης και μειώνοντας την πρόσληψη γλυκόζης. Η αντίσταση στην ινσουλίνη προκαλεί τα παγκρεατικά κύτταρα να εκκρίνουν περισσότερη ινσουλίνη και αυξητικούς παράγοντες ινσουλίνης, οι οποίοι βοηθούν τον πολλαπλασιασμό του καρκίνου και την επιβίωση του.
Η παχυσαρκία αυξάνει επίσης τη φλεγμονή, η οποία συμβάλλει στην αντίσταση στην ινσουλίνη και την ογκογένεση. Μείωση λίπους μπορεί να αναστρέψει αυτήν την ογκογόνο τάση, αναστέλλοντας την PI3K / Akt ενεργοποίηση και να προκαλέσει όγκο-καταστολή.